醫脈通導讀

大環內酯類抗生素（阿奇霉素、克拉霉素等）除治療急性感染外，還被長期應用以預防慢性呼吸疾病的急性加重。對于COPD、支氣管擴張癥，阿奇霉素的長期維持可預防急性加重并改善生活質量，目前國外的相關指南已對選擇性的COPD與支擴患者推薦使用阿奇霉素長期維持治療。

作者丨李勇 蘇州市立醫院呼吸科

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那么同是呼吸系統常見慢性疾病 -- 哮喘，阿奇霉素長期維持治療有無獲益、有無指征呢？

指南推薦

1.GINA 2019

中高劑量ICS/LABA治療仍有持續癥狀的成人嗜酸性粒細胞性與非嗜酸性粒細胞性哮喘，輔以阿奇霉素（每周3次，超說明書用藥）可減少急性加重（B級證據）并改善哮喘相關的生活質量（B級證據）。

2.歐洲呼吸學會/美國胸科學會2019年指南

接受GINA/NAEPP 5級治療的成人哮喘，如癥狀仍持續或未能控制，弱推薦阿奇霉素試驗性治療以減少急性加重（有條件推薦，低質量證據）。

循證醫學證據

長期使用阿奇霉素可減少支氣管哮喘急性發作的證據主要是基于以下2個RCT：

1.AZISAST研究

此是一個隨機對照試驗：入組對象為對非吸煙嚴重哮喘（定義為GINA4-5級），吸入高劑量吸入激素（ICS）與長效β2受體激動劑（LABA）后，近6個月來仍至少有2次急性加重的患者，實驗組在ICS/LABA治療基礎上附加250mg阿奇霉素3次/周口服治療，主要有效性終點是抗生素治療26周后的嚴重急性加重率，次要有效性終點包括肺功能、哮喘控制評分問卷（ACQ）與哮喘生活質量問卷（AQLQ）。

主要有效性終點：結果發現阿奇霉素組與安慰劑組26周內嚴重急性加重率并無明顯差異（p=0.682），但亞組分析發現，對于嚴重非嗜酸性粒細胞哮喘亞組（定義為外周血嗜酸粒細胞≤200/μl)，長期阿奇霉素治療可明顯減少嚴重急性加重（p=0.013）（見圖1）。

次要有效性終點：阿奇霉素組明顯改善生活質量評分（AQLQ），但肺功能及哮喘控制評分（ACQ）兩組間卻無明顯差異。

2. AMAZES研究

該研究是一項前瞻性隨機對照臨床試驗，入組對象為經ICS/LABA治療仍有癥狀的18歲以上的哮喘患者，且無聽力損傷與QT間期延長。患者被1：1隨機接受500mg阿奇霉素3次/周，持續48周。主要有效終點是48周內哮喘中重度急性加重率與哮喘相關生活質量。阿奇霉素治療組213位患者，而安慰劑組207位患者。

結果發現阿奇霉素可減少急性加重（1.07次/患者年 [95% CI 0.85–1.29])vs安慰劑組(1.86 次/患者年 [95% CI 1.54–2.18])，發病率比值（incidence rate ratio，IRR）0.59，P<0.0001，阿奇霉素組經歷至少1次急性加重的患者明顯減少（P<0.0001）。阿奇霉素明顯改善哮喘相關的生活質量（P=0.001）（圖2）。阿奇霉素組腹瀉更為常見（P=0.001）。

研究結論是：口服阿奇霉素治療癥狀持續的成人哮喘患者48周，可減少急性加重并可改善生活質量。對于癥狀持續的哮喘患者，阿奇霉素或是有用的附加治療。

注意事項

1.腹瀉：口服大環內酯類藥物治療組較對照組更常見，但極少中斷治療；

2.口咽部鏈球菌耐藥：阿奇霉素長期治療后口咽部鏈球菌大環內酯耐藥率升高，但其臨床特征目前尚不清楚；

3.潛在的藥物不良反應：大環內酯可引起QT間期延長（嚴重者可猝死）、耳鳴、聽力減退等。

4.療程：目前已有的臨床試驗局限在1年以內，更長時間治療的獲益與風險尚不明確。

Take Home Message

1.哮喘控制不佳主要原因是治療不規范，應深入學習貫徹GINA以規范治療；

2.嚴重哮喘經規范化治療如果仍然控制不佳，可考慮長期口服阿奇霉素，可減少急性加重，并提高生活質量；

3.應平衡阿奇霉素長期治療的獲益與風險，考慮到費用與患者的價值觀及喜歡；

4.阿奇霉素長期治療屬于超說明書用藥，應知情同意并完善相關手續；

5.阿奇霉素長期維持治療的證據較弱，仍需進一步研究。

1.Singh D, Agusti A, Anzueto A, et al.Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of ChronicObstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019[J]. EuropeanRespiratory Journal, 2019, 53(5).

2.Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ,et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adultbronchiectasis. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3).

3.Global Initiative for Asthma. GlobalStrategy for Asthma Management and Prevention, 2019. .ginaasthma.org.

4.Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al.Management of Severe Asthma: a European Respiratory Society/American ThoracicSociety Guideline. Eur Respir J. 2019 Sep 26.

5.Brusselle GG, Vanderstichele C, JordensP, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma(AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial.Thorax 2013; 68: 322-329.

6.Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al.Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adultswith persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390: 659-668.