2023年6月，重癥監護醫學會發布歐洲重癥監護醫學會（ESICM）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者呼吸支持實用指南。這項具有里程碑意義的工作涉及 70 名專家，他們花了兩年時間分析大量文件和文章。ARDS 指南是幾十年來積累的知識的寶貴綜合。所有信息、建議和推薦均采用嚴格的方法進行過濾，該方法被認為是指導循證醫療實踐的“黃金標準”。在這種方法中，隨機試驗和薈萃分析代表了最高水平的證據。然而值得注意的是，雖然一些 ESICM 建議與薈萃分析的統計分析一致，但其他建議卻偏離了它們。

讓我們來看看該文件如何解決顯著影響日常臨床實踐的三個領域：設置潮氣量、使用俯臥位和調整呼氣末正壓 (PEEP)。基于證據的方法（使用效果估計和置信區間）表明，使用較低潮氣量與較高潮氣量、俯臥位與仰臥位以及較高 PEEP 與較低 PEEP 沒有優勢。然而，盡管有這些發現，ARDS 指南強烈建議采用較低的潮氣量和俯臥位，同時在推薦 PEEP 選擇時忠實地遵循試驗證據（即，無法推薦高 PEEP 與低 PEEP）。為了解釋這種差異，值得考慮兩個因素：薈萃分析的效用和專家意見的權重。

許多重癥監護試驗都具有挑戰性，因為它們測試對綜合征的干預措施，根據定義，這些綜合征包括異質的患者群體。一個群體的潛在好處可能會被另一群體的同等危害所抵消。此外，這些試驗的入組率也存在問題。如表1所示，主要 ARDS 試驗的平均入組率< 1 名患者/單位/月。為了獲得統計功效，一項旨在從 40% 的基線死亡率中獲得 6% 的可信結果的試驗需要超過 2000 名患者。因此，一項涉及 25 個中心的研究大約需要十年才能完成。擴大入學標準以提高入學率只會增加異質性并降低成功的可能性。相反，設定不切實際的收益（例如死亡率絕對下降 20-30%）將不可避免地導致治療效果不佳。

薈萃分析提出另一個挑戰：時間因素。最好的例子是 ARDS 患者采用俯臥位。第一個俯臥位試驗應用了 6 小時的干預，而后續試驗重新定義了進入標準（例如，生理豐富）并將俯臥位的持續時間增加至 16-18 小時。在此期間，生理學研究表明，使用俯臥位的可能好處不是增加氧合，而是通過在嚴重受傷的肺部產生更均勻的應力和應變分布來減少呼吸機誘發的肺損傷 (VILI) 。因此，對于任何有 VILI 風險的患者，使用時間越長，其益處就越大。PROSEVA 試驗是這一漫長科學旅程的頂峰，融合了之前生理和臨床研究的經驗教訓；其結果非常積極。然而，ESICM 文件中的薈萃分析未能解釋這種隨著時間的推移逐漸理解和研究的情況。因此，所有試驗的簡單匯總表明俯臥位沒有統計學上的顯著優勢。薈萃分析本質上對早期和后期的試驗給予相同的重視，拋棄精煉的生理學理解和一項又一項研究獲得的研究過程。

盡管有統計結果，ARDS 指南強烈建議使用較低的潮氣量和俯臥位。然而，有關 PEEP 選擇的建議與統計分析一致。這是因為該指南納入專家意見，而這些意見常常被視為重要的偏見來源而被忽視；該專家意見綜合臨床試驗結果、生理證據、實驗研究和其他務實考慮。事實上，所有發表的建議之前都對生理數據進行深入討論，這些數據被用來降級或升級統計“證據”。盡管臨床試驗結果和專家意見相結合得出我們認為非常合理的指南，但統計證據與專家意見的相對權重意見感覺有些武斷，因為它反映所選小組成員的意見。例如，在設置 PEEP 時，不同的專家組可能會建議嚴重 ARDS 患者采用更高的 PEEP 水平。

為了解決這種緊張局勢，可以考慮兩種方法。首先是通過使用自適應平臺設計等新穎的試驗設計來改進臨床試驗。這些試驗在效率、適應性設計、以患者為中心、標準化和成本效益方面比標準試驗具有優勢。它們還促進利益相關者之間的合作，（希望）帶來更好的試驗設計，特別是更快的招募。當然，它們需要細致的規劃，并且可能需要更復雜的統計分析。最后，貝葉斯分析可用于薈萃分析，以提供更細致的方法來納入專家意見。

第二種方法是重新發現并強調生理學研究的重要性，可以將其整合到經典試驗中。盡管在統計分析中被忽略，但生理合理性可能是專家意見的主要決定因素之一。事實上，在評估通氣策略的試驗中，生理學表明最安全的通氣策略是最大限度地減少其有害成分（例如，壓力、應變和過度擴張；肺不張、驅動壓力、機械功率；血流動力學損害等）的策略。“個性化”需要測量和分析每個患者在整個病程中的每個潛在損害因素。

總之，ESICM 指南強烈強調臨床試驗和生理研究在推進機械通氣實踐中的重要性。我們學科面臨的任務是復雜的，進一步需要對這些雙重方法進行合理的整合。未來似乎需要我們反思我們的基本實踐，就像“回到未來”這句格言一樣。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，經靜脈給藥治療疑似或確診的侵襲性革蘭陽性菌感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)。萬古霉素的合理用藥需考慮病原體和病原體對藥物的敏感性、感染類型和嚴重程度、患者體重以及腎功能。治療侵襲性MRSA感染的萬古霉素最佳用法用量和監測方案一直有爭議，并一直在研究中。難點在于如何使臨床療效達到最優(尤其是出現耐藥時)，同時盡量減小毒性(主要是腎毒性)。

一般藥理學原理

組織滲透—靜脈給藥后，萬古霉素廣泛分布于各種組織和體液中，分布容積為0.4-1L/kg。萬古霉素的滲透性因組織部位和共存疾病狀態而異。例如，萬古霉素難以進入腦脊液，但當出現腦膜炎時，滲透作用可增強。在糖尿病患者中，萬古霉素向軟組織的滲透可能減少。與同時的血清濃度相比，萬古霉素對肺組織的滲透性有限，肺組織與血清濃度之比約為0.25。

藥物清除—萬古霉素主要經腎臟以原型藥物消除。雖然消除速率與肌酐清除率呈正相關，但難以通過估算腎功能(特別是GFR和/或肌酐清除率)的公式來準確估算藥物清除率。在成人患者中，危重癥患者、燒傷患者、接受腎臟替代治療的患者和老年患者的萬古霉素清除率改變。

藥動學/藥效學目標-藥動學/藥效學(pPK/PD)模型的體外和體內評估顯示，當24小時時間-血藥濃度曲線下面積(area under the curve, AUC)與由微量液基肉湯稀釋法(broth microdilution, BMD)測定的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)比值(AUC/MICBMD)接近或超過400(mg·h)/L時，可能具有殺菌活性(即，動物模型中細菌負荷量減少1log-2log)。一般而言，MICBMD往往是Etest法測定的MIC(MICEtest)的1/2-1/1.5。此外，體外數據表明，AUC<400(mg·h)/L會促使出現MRSA耐藥和萬古霉素中介金黃色葡萄球菌菌株。與治療金黃色葡萄球菌引起的侵襲性重度感染時，最佳PK/PD療效目標是AUC/MICBMD=400-600(mg·h)/L。該目標是基于MICBMD 1μg/mL分離株的現有數據，目標范圍主要基于MRSA菌血癥患者的觀察性研究。這些研究的局限性為：大多數研究采用簡易的萬古霉素清除公式(根據萬古霉素日劑量和估計的腎功能所計算)來確定AUC。一般來說，這些公式會將萬古霉素清除率高估40%-50%，因此無法準確估算AUC。有限的數據表明，MRSA所致心內膜炎患者可能需要更高的AUC/MICBMD目標，即>600(mg·h)/L。不過，該目標尚存爭議，因為達到該目標不一定能獲得成功的臨床結局，且可能增加腎毒性風險。在MICBMD≥2μg/mL的金黃色葡萄球菌菌株感染者中，萬古霉素治療已出現過臨床失敗。對于這些分離株，腎功能正常者通過常規給藥方法不一定能達到AUC/MICBMD≥400(mg·h)/L。這種情況下，應考慮其他療法。

輸注速度—萬古霉素應稀釋至≤5mg/mL的濃度，并以10-15mg/min的速度輸注(即經≥1小時輸注1000mg)。若患者出現輸注反應，即在萬古霉素輸注期間或輸注后立即出現組胺介導的潮紅，則需要減慢輸注速度(包括考慮24小時持續輸注)或減少劑量。

給藥和監測方法

不同患者的萬古霉素藥動學參數有很大差異。因此，需要個體化給藥(不考慮給藥方法)和頻繁評估，以優化藥物療效、盡量減少毒性及耐藥。對于所有患者，應頻繁評估繼續使用萬古霉素是否合理，當不再需要時應停藥。

重度金黃色葡萄球菌感染—重度金黃色葡萄球菌感染包括(但不限于)菌血癥、心內膜炎、炎、人工關節感染、需住院治療的肺炎或導致危重癥的感染。

重度金黃色葡萄球菌感染的萬古霉素治療方法主要基于成人MRSA菌血癥研究，而肺炎和感染性心內膜炎的相關數據有限。可參考這些結果來治療炎和CNS感染。

給藥/監測方法的選擇-對重度感染啟動萬古霉素治療需要考慮以下因素：

●給藥方法(間歇輸注 vs 持續輸注)

●給予負荷劑量

●AUC指導的 vs 谷濃度指導的維持給藥

間歇輸注 vs 持續輸注— 萬古霉素可以間歇輸注或持續輸注，通常最常用間歇輸注。但在某些情況下，持續輸注可能更優。可能需要持續輸注的情況包括：危重癥患者[尤其是接受連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)的患者]、接受門診抗菌治療的患者，以及不能耐受間歇輸注的患者。持續輸注的潛在優點包括：快速達到藥動學目標；穩態血藥濃度變化較小；便于監測血藥濃度[較少依賴采樣時間或多個濃度來計算24小時時間-濃度AUC(AUC24)]；腎毒性潛在風險較低。缺點包括：需要建立專用的靜脈通路，或者需要與通過同一靜脈通路給予的其他藥物相容。

比較萬古霉素間歇給藥與持續給藥的數據有限。由于研究設計、對照和/或校正混雜因素存在差異，以及統計效能不足，迄今為止，還不能明確判斷持續輸注與間歇輸注相比療效或安全性孰優孰劣。AUC指導的血藥濃度監測 vs 谷濃度指導的血藥濃度監測-對于間歇輸注萬古霉素的重度金黃色葡萄球菌感染患者，有2種基于血藥濃度的方法來確定維持給藥：AUC24指導的給藥與谷濃度指導的給藥。治療侵襲性MRSA感染時，最佳萬古霉素血藥濃度監測方法一直在研究中且存在爭論。支持使用谷濃度指導給藥以優化藥物療效的數據很少。一篇系統評價納入了2000多例侵襲性MRSA感染患者，發現谷濃度<15μg/mL與≥15μg/mL患者的全因死亡率沒有差異。同樣，另一項meta分析納入了1600多例金黃色葡萄球菌菌血癥患者，結果顯示，谷濃度>15μg/mL與治療失敗率、持續性菌血癥發生率或死亡率之間沒有關聯。如上文所述，AUC/MIC比值能最好地預測萬古霉素療效。AUC表示累積的藥物總暴露量，即一定時間內的血藥濃度-時間曲線。AUC指導給藥的價值來自其能夠識別萬古霉素誘發腎毒性風險升高的患者。通常而言，由于臨床上估算AUC非常復雜，谷濃度指導的給藥(谷濃度維持在15-20μg/mL)已用作AUC的替代指標。然而，由于谷濃度測量值代表給藥間隔結束時單一時點的暴露量，因此大范圍的濃度時間曲線可能對應特定谷濃度。此外，測定谷濃度的時間往往不恰當。雖然使用基于貝葉斯法的AUC計算器可以放寬這種時間要求，但需要注意血藥濃度測定相對于給藥的時間，而無需考慮方法。

與AUC指導的給藥相比，谷濃度指導的給藥導致急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)風險增加。對于采用貝葉斯軟件測得AUC≥400的腎功能正常成人，預計約60%患者的萬古霉素谷濃度低于傳統最低目標15mg/L，因而腎毒性風險降低。雖然穩態谷濃度在15-20mg/L的患者通常能達到AUC≥400(mg·h)/L，但很少需要此谷濃度來達到該AUC目標，且可能會超過AUC目標上限600。

一項回顧性研究納入1,280例應用萬古霉素的患者，比較了AUC指導給藥與谷濃度指導監測時的腎毒性發生率，結果顯示，AUC指導給藥時，AKI發生率較低(OR 0.52，95%CI 0.34-0.80)。同樣，一項前瞻性研究納入了252例應用萬古霉素的患者，這些患者的監測基于谷濃度10-20mg/L或貝葉斯法估計的AUC≥400(mg·h)/L，結果顯示，腎毒性發生率分別為8%和0-2%。在AKI患者中，萬古霉素中位谷濃度為15.7mg/L，中位AUC為625(mg·h)/L。在無AKI的患者中，萬古霉素中位谷濃度為8.7mg/L，中位AUC為423(mg·h)/L。AUC指導監測的實施相關問題包括需進行相關員工教育、制定方案、考慮軟件的購置以及對醫護人員、實驗室檢驗人員和藥劑師進行工作流程整合。盡管存在這些挑戰，美國一些醫院已成功采用這種AUC估計方法。治療腎功能穩定的重度MRSA感染患者時，我們傾向于使用AUC指導的給藥，而非谷濃度指導的給藥，以實現最佳萬古霉素暴露，并降低萬古霉素引起腎毒性的風險；該方法與美國衛生系統藥師協會、美國感染病學會、美國兒科感染病學會和美國感染病藥師協會以及加拿大藥物和衛生技術局于2020年發布的指南一致。但迄今尚缺乏資料來確定這種方法在治療結局方面的優勢。AUC計算器(包括貝葉斯法和非貝葉斯法)的應用得到推廣，且使用經驗不斷增加，因此，對于腎功能穩定的重度金黃色葡萄球菌感染患者，我們支持AUC指導的監測，但需要藥劑師參與。如果AUC指導的監測(使用AUC計算器且需要藥劑師參與)不可行，則需采用谷濃度指導的監測。缺乏支持AUC指導給藥數據的患者群體不應使用該方法，包括：腎功能不穩定患者，接受腎臟替代治療的患者，非重度感染(如皮膚和皮膚結構或尿路感染)或非MRSA感染患者，以及CNS感染患者(即，腦膜炎和腦室炎)：對于MICBMD≥2μg/mL的MRSA感染患者，應考慮其他治療藥物，因為AUC指導的給藥以MICBMD=1μg/mL為前提以達到AUC/MICBMD目標。

間歇輸注-對于腎功能穩定的患者，間歇輸注方法見下文。對以下患者群體應用間歇輸注法時，需要有特殊考慮：肥胖患者，接受腎臟替代治療的患者，腎功能不穩定的患者。

負荷劑量-對于已知或疑似重度金黃色葡萄球菌感染的患者，我們給予負荷劑量，從而降低萬古霉素初始血藥濃度欠佳的可能性。根據患者真實體重給予萬古霉素負荷劑量20-35mg/kg，四舍五入至250mg的整倍數，但不超過3000mg。在這個范圍內，危重患者使用較高劑量，而接受腎臟替代治療、肥胖或持續輸注萬古霉素的患者使用較低劑量。由于樣本量小、人群異質性以及給藥方案差異，關于使用萬古霉素負荷劑量的數據有限。一項試驗納入了99例到急診科就診且有萬古霉素治療指征的患者，將其隨機分配至初始負荷劑量組(30mg/kg)或標準劑量組(15mg/kg)。與標準劑量組相比，負荷劑量組患者更易達到萬古霉素谷濃度15-20mg/L(34% vs 3%)。該研究的檢驗效能不足，未檢出死亡率或腎毒性等其他結局的差異。

初始維持劑量/給藥間隔-初始維持劑量為15-20mg/kg(根據實際體重給藥，四舍五入至250mg的整倍數)。可采用附表或基于Cockcroft-Gault方程估算肌酐清除率的一階方程來確定給藥間隔。例如，腎功能正常的70kg患者的給藥方案為靜脈輸注1000-1250mg，每8-12小時1次。如有可能采用AUC指導的給藥，可在給藥前預估AUC、峰濃度和谷濃度。此后，根據AUC或谷濃度指導的血藥濃度監測進行調整，以確定后續維持劑量和給藥間隔。對于大多數腎功能正常的患者，萬古霉素通常為一次15-20mg/kg(根據實際體重給藥，四舍五入至250mg的整倍數)，每8-12小時1次。

后續維持劑量/給藥間隔

AUC指導的間歇給藥-對于腎功能穩定的重度金黃色葡萄球菌感染患者，我們支持AUC24指導的給藥(若可用)，以實現最佳萬古霉素暴露及降低腎毒性風險。對于嚴重MRSA感染者(假設萬古霉素MICBMD為1μg/mL)，萬古霉素AUC目標應為400-600(mg·h)/L。

確定AUC及隨后確定劑量和給藥間隔的方法包括：采用AUC計算器?AUC指導下給藥的一種方法是使用AUC計算器(貝葉斯法或非貝葉斯法)，同時監測患者的萬古霉素血藥濃度，以制定個體化給藥方案。這最常由藥劑師執行。給予負荷劑量和初始維持劑量后，在24-48小時內測定2個血藥濃度：峰濃度(輸注后1-2小時)和谷濃度(給藥間隔結束時、下一次給藥前)。雖然單個谷濃度可能就足夠了，但還需要進一步研究這種方法。一項研究顯示，基于單一血藥濃度的貝葉斯AUC確定法與確定AUC暴露的其他方法(一階方程)的變異性較大、一致性下降。

為達到目標AUC而調整劑量的方法，取決于所用計算器的類型。

使用這種方法需要醫院或醫療保健系統購買軟件，培訓藥劑師，并確保有足夠的人員來為每名患者進行每日劑量調整。關于使用貝葉斯軟件進行AUC指導的監測，相關評估數據有限。一項觀察性研究納入了123例MRSA菌血癥成人患者，采用貝葉斯法估計每日AUC，結果顯示，第1日AUC/MICBMD>521(RR 0.66，95%CI 0.32-1.33)和第2日AUC/MICBMD>650(mg·h)/L(RR 0.59，95%CI 0.29-1.22)時，治療失敗(30日死亡、菌血癥≥7日或復發性感染)風險最低。采用一階藥動學方程—另一種方法是通過一階藥動學方程估算AUC。有人使用編入了恰當方程的電子表格軟件，以促進這種做法。相比使用貝葉斯軟件，這可減少實施和成本方面的顧慮。給予負荷劑量和初始維持劑量后，測定2個萬古霉素血藥濃度，最好是在接近穩態時(如第4次給藥)：第4次給藥前的谷濃度和第4次輸注后1-2小時的峰濃度。與基于貝葉斯的確定方法(也使用2個血藥濃度)相比，測定2個萬古霉素血藥濃度確定AUC的方法顯示出良好的一致性和可接受的變異性。

利用血藥濃度數據估算AUC后，可相應調整每日總劑量，使觀察到的AUC出現成比例改變。這種方法也可能促進僅使用谷濃度進行后續監測。但是，這種方法只能計算該采樣期的AUC。此外，對于在24小時內接受多種給藥方案的患者，難以使用這種方法估算萬古霉素AUC。谷濃度指導的間歇給藥-在以下情況，需要萬古霉素治療的重度金黃色葡萄球菌感染患者需要采用谷濃度來指導給藥：無法采用AUC指導的給藥，包括可能沒有藥劑師提供個體化用藥指導。腎功能不穩定的患者。CNS感染患者(如，腦膜炎或腦室炎)，因為支持AUC指導給藥用于這些情況下的數據有限。

給予負荷劑量和初始維持劑量后，監測萬古霉素血藥濃度。

腎功能穩定和沒有顯著腎功能不全的情況下，應在最近一次劑量調整后的第4次輸注前30分鐘內，測定萬古霉素穩態血清谷濃。劑量調整應以萬古霉素谷濃度為依據(重度感染的目標值為15-20μg/mL)，需仔細考慮血藥濃度時間、臨床反應、耐受性、腎功能穩定性和持續治療計劃(包括門診抗生素治療的需求)。一般來說，對于大多數腎功能正常的患者，萬古霉素為一次15-20mg/kg(根據實際體重給藥，四舍五入至250mg的整倍數)，每8-12小時1次，單次劑量不超過2000mg，除非測得的血清谷濃度低于目標濃度。若腎臟清除較快，如燒傷患者或腎功能正常的較年輕患者，可能需要每8小時給予1次萬古霉素以達到目標谷濃度。

后續監測-無論采用何種方法，如AUC或谷濃度指導的給藥，一旦確定維持劑量，以下情況均應持續監測血清萬古霉素和肌酐濃度，至少一周1次：萬古霉素的使用時間超過了初始經驗性治療階段(如，超過48-72小時)，腎毒性風險增加的患者，如伴有基礎腎功能障礙的患者以及同時使用腎毒性藥物的患者，腎功能波動、液體平衡波動、血流動力學不穩定、危重癥、肥胖或接受腎臟替代治療。一般而言，假設藥物清除處于穩定狀態，調整劑量(不調整給藥間隔)會使血藥濃度成比例變化。因此，每日總劑量的變化會使AUC成比例變化。單次劑量的每一次調整都會使峰濃度和谷濃度有相應改變。調整給藥間隔不會引起谷濃度成比例變化。這種調整的預期效果需要計算。藥劑師可協助計算，并優化萬古霉素的個體化給藥。腎功能穩定的情況下，應在劑量調整后的第4次給藥前復查萬古霉素血藥濃度。

持續輸注-大多數關于持續輸注的研究使用負荷劑量15-20mg/kg，然后使用30-40mg/kg的每日總劑量(最多60mg/kg)，以達到20-25μg/mL的目標穩態濃度。可通過改變輸注速度來達到預期的血藥濃度。使用持續輸注便于計算AUC，例如單個穩態濃度乘以24，但在持續輸注時使用AUC目標尚未經過驗證。非重度或非金黃色葡萄球菌感染-非重度或非金黃色葡萄球菌感染者的最佳給藥方法和AUC目標尚未明確，在等待進一步研究的過程中，我們支持使用谷濃度指導的給藥。雖然一些醫院可能對此類患者采用AUC指導的監測，但最佳的AUC目標尚未明確。

對于使用萬古霉素治療非重度感染的患者，如單純性皮膚及軟組織感染，若未接受腎臟替代治療，我們不贊成常規給予負荷劑量，這是因為相較于重度金黃色葡萄球菌感染者，早期治療性萬古霉素濃度對這些患者并不那么重要。對于腎功能正常的患者，萬古霉素為一次15-20mg/kg(根據實際體重，四舍五入至250mg的整倍數)，每8-12小時1次，單次劑量不超過2000mg。也可使用附表確定初始維持劑量，其中包括實際體重和利用Cockcroft-Gault方程(計算器 1)估算的肌酐清除率。對于持續使用萬古霉素≥3日的患者，我們支持根據谷濃度調整維持劑量，目標谷濃度為10-15μg/mL。對于使用萬古霉素治療<3日的患者，若腎功能穩定且沒有改變萬古霉素藥動學的其他危險因素，常常沒有監測萬古霉素血藥濃度；目前尚不確定在達到穩態(通常在治療第2-3日)之前進行這種監測的意義。如上文所述，一旦確定維持劑量，應監測萬古霉素血藥濃度。對于金黃色葡萄球菌以外病原體導致的重度感染者，關于萬古霉素暴露與臨床療效之間關聯的數據很少。共識指南介紹了萬古霉素治療感染性心內膜炎的給藥方案。

特殊人群

肥胖患者-肥胖(定義為BMI≥30kg/m2)可能與萬古霉素誘發的腎毒性風險增加相關，這是因為按實際體重計算劑量會造成超治療濃度。一些研究評估了肥胖患者的萬古霉動力學，發現患者特異性參數(性別、體重和血清肌酐)與萬古霉素清除率之間存在數學關系。在24小時血藥濃度-時間AUC和谷濃度指導的給藥策略中，這種估算都有助于確定初始維持劑量和給藥間隔。應根據感染嚴重程度及達到目標濃度的迫切程度，決定是否給予萬古霉素負荷劑量。若需要負荷劑量，我們給予20-25mg/kg(四舍五入至250mg的整倍數，最大3000mg)。這個范圍內，危重患者應用較高劑量。肥胖患者確定維持劑量的方法與非肥胖患者相似。一般來說，對于大多數腎功能正常的肥胖患者，萬古霉素給藥方案為一日30-45mg/kg(實際體重)，分2-3次給藥。每日總劑量一般不應超過4500mg/d，除非血藥濃度監測結果支持這樣做。接受腎臟替代治療的患者-在接受腎臟替代治療的患者中，萬古霉素的體內分布及消除會發生顯著變化。必須考慮既往萬古霉素給藥與透析之間的時間間隔、透析中或透析后給藥、透析方法(及相關透析器通透性)和透析頻率。對于接受腎臟替代治療的患者，無論病原體或感染嚴重程度如何，我們都會給予負荷劑量，以盡早達到治療濃度。有關腎臟替代治療患者使用負荷劑量的數據，僅來自評估實現目標谷濃度最佳方法的模型研究。

需要腎臟替代治療的患者中AUC指導給藥的相關數據有限。一項報告顯示，若透析前血藥濃度為10-20μg/mL(此人群的常用目標)，許多患者的AUC欠佳[250-450(mg·h)/L]。因此，需要開展進一步研究，以優化該人群中AUC指導的給藥策略。

間歇血液透析-需要長期間歇性血液透析的患者對萬古霉素的給藥需求主要取決于透析器的通透性。高通量間歇性血液透析(一周3次，一次3-4小時)常用于需要長期血液透析的患者，并且對清除萬古霉素最高效。使用高通量膜進行3-4小時的透析可使透析前的萬古霉素血藥濃度降低高達50%。在給藥時應根據實際體重來確定萬古霉素劑量。此類患者的給藥策略(負荷劑量后給予維持劑量，如2020年萬古霉素用藥指南所述)，具體如下：對于透析后接受萬古霉素治療的患者，負荷劑量為25mg/kg，然后在隨后透析完成之后，給予維持劑量10mg/kg(高通量透析器)或7.5mg/kg(低通量透析器)。如果預計在24小時內進行下一次透析，負荷劑量可減至20-25mg/kg。對于透析中接受萬古霉素治療的患者，給藥方案取決于透析器通透性。若應用高通量透析器，負荷劑量為35mg/kg，之后維持劑量為10-15mg/kg。若應用低通量透析器，負荷劑量為30mg/kg，之后初始維持劑量為7.5-10mg/kg。劑量應四舍五入至250mg的整倍數。維持劑量最常在透析的最后1小時內給予，以便患者及時離開透析室。透析過程中給予的萬古霉素劑量有20%-40%會被清除。透析前血藥濃度監測有助于確定后續萬古霉素劑量，同時避免透析后濃度反彈，這種反彈可晚至透析后3-6小時發生。計算初始維持劑量后，后續維持劑量根據透析前不久測得的血藥濃度而定。透析前血藥濃度監測應在給予初始維持劑量后的2次透析前進行，以調整維持劑量，此后至少每周監測1次。應根據附表總結的方法調整劑量。若應用典型的一周3次血液透析方案，通常需要在3日透析間期增加25%的萬古霉素劑量，以維持第3日血藥濃度充足。間歇血液透析可以在血液和透析液流速較慢、持續時間較長(如一日6-12小時)的情況下更頻繁使用(最高一日1次)，以便于門診透析和/或盡量減少不良的血流動力學影響。相對于一周3次的傳統間歇血液透析方案，這種方案的血液透析時間間隔縮短，這種情況下可給予較低負荷劑量(20mg/kg)。維持劑量取決于給藥時機，但如果在透析的最后60-90分鐘給予，最初可給予最多達15mg/kg。應如上文所述進行透析前血藥濃度監測，以調整劑量。

腹膜透析-腹膜透析患者若需要全身應用萬古霉素治療腹膜腔外的感染，應靜脈給予20-25mg/kg負荷劑量(四舍五入至250mg的整倍數)。應在給予負荷劑量后48-72小時測定萬古霉素血藥濃度，應基于目標血藥濃度給予后續劑量(15-20mg/kg，靜脈給藥)。腹膜炎患者可能最好采用萬古霉素腹腔內給藥。

連續性腎臟替代治療-CRRT患者的萬古霉素清除率在給藥間期相對穩定，并與超濾液/透析液流速密切相關。這類患者可間歇或持續輸注萬古霉素。

對接受常規流出液流速(每小時20-25mL/kg)CRRT的患者間歇輸注萬古霉素時，負荷劑量為20-25mg/kg(實際體重)，隨后給予初始維持劑量7.5-10mg/kg，每12小時1次。

后續維持劑量應基于最初24小時內的血藥濃度監測，以確保達到AUC目標。CRRT患者的最佳藥動學目標尚不確定；尚無研究驗證此人群能否應用其他情況下的AUC目標400-600(mg·h)/L。盡管如此，上述維持劑量旨在達到該AUC目標。對于液體過剩的患者，隨著容量狀態恢復正常，預計需要減量。在CRRT患者中，萬古霉素持續輸注可能有用。腎功能不穩定的患者-腎功能不穩定(惡化或改善)的患者體內藥物分布及消除存在波動，因此可能最難確定最佳的萬古霉素給藥方案。這類患者采用“根據血藥濃度給藥”策略。重度感染的目標血藥濃度為15-20μg/mL，非重度感染為10-15μg/mL。重度金黃色葡萄球菌感染患者可采用20-25mg/kg負荷劑量。非重度或非金黃色葡萄球菌感染者的初始劑量見附表。給予初始/負荷劑量后，在12-24小時測定萬古霉素血藥濃度。如果高于目標濃度，則在次日復測血藥濃度；一旦濃度≤目標濃度，則再次給予萬古霉素(15-20mg/kg，四舍五入至250mg的整倍數)。如果低于目標濃度，則再次給予萬古霉素(15-20mg/kg，四舍五入至250mg的整倍數)。因此，給藥頻率由重復的血藥濃度監測來指導。危重癥-在危重癥患者中，已有分布容積增加以及清除率增加的報道。這類患者可能需要更高的萬古霉素負荷劑量(25-30mg/kg)以實現最佳萬古霉素暴露。

不良反應

萬古霉素胃腸外給藥的不良反應包括：皮疹(由輸注反應或真正的萬古霉素過敏引起)、輸注相關反應、腎毒性和耳毒性。

輸注反應

靜脈炎-鑒于萬古霉素的pH呈酸性，靜脈給藥的輸注部位靜脈炎發生率較低。中心靜脈導管給藥可顯著減少這種反應，但并非必需。降低輸注速度、用更大容量的液體稀釋藥物和采取持續輸注也可降低靜脈炎發生率。

皮疹-萬古霉素誘導的皮疹相關輸注反應(舊稱“紅人綜合征”)是萬古霉素輸注期間或輸注后立即出現的組胺介導反應。皮膚表現可能包括局部或彌漫性蕁麻疹或者融合性或斑點狀紅斑，后者通常累及頭頸部，但也可累及軀干、四肢、手掌或腳掌。避免劑量過大、延長輸注時間(如，輸注速度≤500mg/h)以及應用抗組胺藥(輸注前或期間使用)，可減少或消除這種反應。部分患者需要更慢的輸注速度或持續輸注。急性腎損傷-AKI是萬古霉素的重要不良反應。萬古霉素腎毒性機制是藥物在近端腎小管上皮細胞中積聚，進而誘導細胞凋亡。

影響AKI風險的因素包括：劑量；宿主相關因素，如體重增加、既存腎功能不全和危重癥；同時應用腎毒性藥物，如氨基糖苷類抗生素、袢利尿劑、兩性霉素B、靜脈造影劑和血管加壓藥。

大多數研究將萬古霉素相關AKI定義為：在沒有其他原因可以解釋的情況下，血清肌酐濃度增加≥0.5mg/dL，連續每日測得的血清肌酐值較基線增加50%，或連續2日肌酐清除率較基線下降50%。還有人提出將48小時內血清肌酐增加≥0.3mg/dL作為萬古霉素相關AKI的指標，該指標更加敏感。

萬古霉素相關AKI的發生率有差異。一篇meta分析納入15項研究，發現萬古霉素相關AKI的患病率為5%-43%。同樣，另一篇meta分析納入13項研究(隨機試驗和隊列研究)，比較了萬古霉素與非糖肽類抗生素治療，發現萬古霉素治療者發生AKI的RR為2.45(95%CI 1.69-3.55)。大多數AKI發生在治療開始后4-17日。

劑量的影響-一些回顧性研究試圖量化萬古霉素暴露與AKI發生率之間的關系。現有數據表明，AKI風險隨著萬古霉素谷濃度的增加而增加，特別是谷濃度維持在15-20mg/L時，此范圍一般是重度感染的治療目標。也有一些數據表明，AKI風險隨著24小時血藥濃度-時間AUC的增加而增加，尤其是每日AUC超過650-1,300時。一項研究納入了166例接受萬古霉素治療的患者，發現AUC>1300的患者AKI發生率是較低AUC患者的2.5倍(30.8% vs 13.1%)。同樣，一項納入MRSA菌血癥患者的前瞻性研究發現，AKI風險隨著第2日AUC逐步增加，第2日AUC≥793的患者發生AKI的風險最高。

同時使用其他藥物-萬古霉素與其他腎毒性藥物聯用時，AKI風險增加；這些藥物包括袢利尿劑、兩性霉素B、靜脈造影劑、血管加壓藥和某些β-內酰胺類藥物(尤其是哌拉西林-他唑巴坦和氟氯西林)。此外，萬古霉素與氨基糖苷類藥物聯用時的腎毒性十分明確；這種情況下急性腎衰竭的發病率可能高達20%-30%。對于需要萬古霉素和β-內酰胺類藥物治療的患者(如，覆蓋革蘭陰性病原體)，我們建議選擇親水性藥物(如，頭孢菌素)而不是疏水性藥物，從而降低腎毒性風險。若需要覆蓋厭氧菌，可在方案中加入甲硝唑。

上述方法的依據是有資料顯示萬古霉素與β-內酰胺類藥物聯用可增加腎毒性。一項研究表明，相對于親水性β-內酰胺類藥物(大多數頭孢菌素類、氨芐西林)，疏水性β-內酰胺類藥物(如，哌拉西林、抗葡萄球菌β-內酰胺類藥物)的腎毒性風險增加。已有充分的報道稱，萬古霉素與哌拉西林-他唑巴坦聯用時，腎毒性發生率增加；一些研究顯示，相對于萬古霉素單藥治療和聯合其他β-內酰胺類藥物(尤其是頭孢吡肟)，萬古霉素與哌拉西林-他唑巴坦聯用時發生AKI的OR最高達3.5。評估萬古霉素與頭孢菌素類聯用的研究表明腎毒性風險較低；但這些研究受限于回顧性設計、樣本量小以及對腎毒性的評估不夠充分。

處理-很難區分藥物性AKI與其他因素引起的AKI，包括急性間質性腎炎。使用萬古霉素治療時，若發生AKI則應盡快停藥。

由于AKI其他危險因素的混雜作用，萬古霉素所致AKI的恢復時間尚不明確。一項回顧性研究發現，約3/4的患者腎毒性改善或消除。

耳毒性-萬古霉素可引起耳毒性，發生這種情況時應盡快停藥。萬古霉素誘發耳毒性的潛在危險因素包括既存聽力異常和腎功能不全。

萬古霉素相關耳毒性更常見于年齡較大的患者。一項報道納入了89例患者，這些患者在平均使用萬古霉素治療27日后接受聽力圖檢測，結果發現，年齡>53歲患者的高頻聽力損失發生率為19%，而年齡<53歲患者未見聽力損失。另一項研究納入了130例新生兒，這些患兒應用萬古霉素之后接受聽力篩查，結果發現萬古霉素與耳毒性無關。

沒有耳鳴或共濟失調的情況下，臨床上難以發現萬古霉素耳毒性；若不進行聽力測定，可能難以發現高頻聽力損失，且其可逆性未知。此外，風險最大的老年人常在沒有接受過萬古霉素治療的情況下發生高頻聽力損失。關于萬古霉素誘發性耳毒性自然病程的數據有限，一般認為這種耳毒性大多可逆。

選自UPTODATE

收錄于合集 #萬古霉素

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